Бони Мухаммад (1601-1605) много старался для укрепления государственных границ, налаживания управленческой системы. В 1602 году, разгромив иранских Сефевидов, завоевал Балх и назначил там брата Вали Мухаммада хакимом. В 1603 году одержал победу над войсками иранцев, напавших на Балх. Бони Мухаммад сражался за Ташкент против казахских султанов. В 1604 году ему удалось выгнать казахского хана Келимухаммада с территории страны и покорить ряд местностей Бухарскому ханству.

В 1605 году после смерти Бони Мухаммада на трон садится его брат Вали Мухаммад. Междоусобные войны усиливаются. Главари племен не хотят подчиняться ханской власти и оппозиционные выступления учащаются.

Вали Мухаммад, узнав о том, что бухарские эмиры организовали мятеж против хана, берет семью и бежит в Иран. Эмиры сажают на престол сына Бони Мухаммада Имамкулихана. Он разгромил иранские войска, приведенные Вали Мухаммадом, и таким образом ему удалось сохранить независимость государства. Сам Вали Мухаммад был взят в плен и казнен.

Имамкулихан вел успешную борьбу за Ташкент и северо-восточные границы государства против казахов, джунгаров (айратов), калмыков и каракалпаков. В 1643 году ему удалось напасть на казахов, занявших ташкентские земли, и отвоевать Ташкент. Своего сына Искандера-султана назначил хакимом Ташкента. Искандер-султан увеличил размеры различных налогов и пошлин, жестоко угнетал народ. В результате в Ташкенте произошло восстание, в исходе которого Искандер-султан был убит. Узнав об этом, Имамкулихан направил в Ташкент войска. Мятежники были жестоко наказаны за смерть Искандера, население было взято под обстрел.

В период правления Имамкулихана центральная государственная власть относительно укрепилась. Но в период правления Надир Мухаммада (1642-1645), занявшего трон после него, общественно-политический беспорядок вновь усилился. Надир Мухаммад разделил страну между 12 сыновьями, 2 племянниками и внуками, что привело к ослаблению основ государственности. В 1645 году казахи снова организовали поход на Мавераннахр и подошли к Ходженту. Чтобы изгнать их, Надир Мухаммад мобилизовал большое войско, поставив во главе его сына Абдулазиза. Группа эмиров, недовольных действиями хана, объявляют во время войны главой страны Абдулазиза и по возвращении его в Бухару сажают на престол.

Надир Мухаммад бежит в Балх и, чтобы вернуть власть, просит помощи у правителя Индии темурида Шахжахана. Шахжахан с целью завоевания Балхского вилаята направляет туда войска во главе с сыновьями Мурадбахшем и Авранезебом. Когда Надир Мухаммад понял, что Шахжахан преследует личные цели, он выступил против его войска. В сражении на дорогах Майманы он потерпел поражение, затем сбежал в Иран, где нашел убежище у шаха Аббаса.

В 1647 году сыновья Шахжахана заняли Балх. Однако Надир Мухаммад вновь отбил его с помощью шаха Аббаса. Эти события беспокоили бухарского хана Абдулазизхана. Он отправил в Балх сильное войско под предводительством брата Субханкули. В 1651 году Субханкули занял Балх, где его назначили хакимом. Сам Надир Мухаммад погиб на пути в Мекку для совершения хаджа.

В годы правления Абдулазизхана (1645-1681) усиливаются нападения хивинских ханов. В 1655 году хивинский хан Абдулгазихан дважды совершил поход на границы Бухарского ханства. Была взята в плен часть населения Каркуля, разрушен Карман. В 1658 году Абдулгазихан напал на Вардонзе, в 1662 дошел до Бухары.

Непрекращающиеся войны, внутренние противоречия к этому времени совсем усложнили социально-экономическое положение Бухарского ханства. Политическая ситуация была обострена. Постаревший Абдулазизхан в 1680 году сам отказался от трона и умер в Мекке.

В период правления Субханкулихана (1681-1702), возглавлявшего ханство после Абдулазизхана, положение ханства также не улучшилось. Субханкулихан был вынужден воевать с одной стороны — против сыновей, которые были хакимами Балхского вилаята, а с другой — против эмиров и беков вилаятов Мавераннахра. Хивинским ханом Анушаханом были заняты Бухара, Карман, Вардонзе и даже Самарканд.

Субханкулихану с помощью Бадахшанского хакима Махмудбия аталыка удается изгнать хивинские войска из Самарканда. Самаркандцы были жестоко наказаны. Затем Субханкулихан совершает поход на Балх, одерживает победу над сыном-мятежником Сиддиком Мухаммадом и казнит его. Правление Балхом доверено главе племени «юз» аталыку Мухаммаду-ходже. Пока Субханкулихан находился в Балхе, хивинский хан Анушахан осуществил разбойные нападения на окрестности Бухары, унеся с собой большую добычу. В 1686 году в результате интриги Субханкулихана хивинского хана Анушахана ослепили и свергли с трона. В 1688 году Субханкулихан, пользуясь помощью своих сторонников в Хиве, добивается казни хивинского хана Эренгхана и Хорезм переходит в состав Бухарского ханства. Хакимом Хивы назначается Амир Шахнияз.

Жестокие войны и внутренние распри приводят экономику страны в состояние глубокого кризиса.