Важнейшим политическим событием середины XVI в. явилось завоевание Казани (1552 г.) и последовавшее за этим присоединение Астраханского ханства (1556 г.), в результате чего для Русского государства открылся весь Волжский путь, который играл первостепенную роль в его внешнеторговых связях. Вслед за падением Казани началось интенсивное освоение Среднего и Нижнего Поволжья, Приуралья, а затем и Сибири. С 1555 г. Сибирское ханство признало вассальную зависимость от Москвы, а в 1582 г. оно было окончательно покорено.

На отошедших к России территориях развернулось строительство городов. Так, во второй половине XVI в. в среднем и Нижнем Поволжье были сооружены новые крепости Казани, Чебоксар, Тетюшей, Кокшая, Алатыря, Астрахани, основаны Свияжск, Самара, Царицын, Лаишев, Саратов, Уфа и др. (всего около 20). Целая серия городов - острогов появилась в конце XVI в. в Западной Сибири: Тюмень, Верхотурье, Нарым, Сургут, Березов, Обдорск, а в начале XVII в. - Мангазея, Туруханск, Томск, Кузнецк. Русской столицей Сибири стал Тобольск, основанный в 1587 г. у впадения Тобола в Иртыш.